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Les théories du vieillissement

Auteur : gilles.berrut
Publié le : 14/12/2015

Généralités

Il convient de distinguer le vieillissement et la sénescence.

Au sens morphologique, la sénescence désigne toutes les modifications non pathologiques que l'on observe au cours du vieillissement. Le vieillissement se définit comme l'évolution d'un organisme avec le temps et sous l'effet de facteurs normaux et morbides. Dans la littérature classique on dit qu'il aboutit à l'état de sénilité.

L'observation de l'évolution d'un organisme au cours du temps indique un continuum qui tend à décrire le développement chez l'enfant, la maturité à l'âge adulte et le vieillissement après l'âge mûr.

 

Définitions

Le vieillissement correspond à l’ensemble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l’organisme à partir de l’âge mûr. Il est la résultante des effets intriqués de facteurs génétiques (vieillissement intrinsèque) et de facteurs environnementaux auxquels est soumis l’organisme tout au long de sa vie. Il s'agit d'un processus lent et progressif qui doit être distingué des manifestations des maladies. L'état de santé d'une personne âgée résulte habituellement des effets du vieillissement et des effets additifs de maladies passées (séquelles), actuelles, chroniques ou aiguës.

Le vieillissement normal pourrait représenter une référence pour décrire le vieillissement pathologique. Mais cette analogie avec ce que l'on admet comme le physiologique par rapport au pathologique, se heurte à une difficulté conceptuelle dans le cas du vieillissement. En effet, on ne pourrait considérer comme normale que l'évolution d'un organisme au-delà de la maturité qui serait due uniquement au facteur temps. Mais du fait de la constitution génétique, des événements qui surviennent au cours de la vie et des circonstances socio-économiques et environnementales qui décrivent les traits communs d'une cohorte d'individus (génération), tout organisme au cours du vieillissement est le fruit de nombreux facteurs dont le temps ne représente qu'un paramètre. Ainsi il n'existe pas de vieillissement normal.

 

Théories

Le mot théorie vient du mot grec theorein, qui signifie contempler, observer, examiner. Dans le langage courant, une théorie est une idée ou une connaissance spéculative souvent basée sur l'observation ou l'expérience, donnant une représentation idéale de la réalité que l'on cherche à décrier ou à expliquer. De manière intéressante une autre définition de théorie rapporte que ce terme désigne quelque chose de temporaire qui n'est pas obligatoirement vrai. En fait, on pourrait admettre que l'intérêt d'une théorie réside plus dans le souci d'organiser un ensemble de connaissances que dans la précision de la description de la réalité. C'est dans cette double acceptation du terme de théorie que l'on peut admettre qu'un enseignement universitaire puisse être délivré sur ce sujet : faire des hypothèses sur des mécanismes permettant d'organiser les connaissances acquises, parfois associer ces hypothèses à une description du réel.

          La théorie des erreurs

La synthèse de protéines nécessite une lecture de l'ADN par des ARN de transcription, qui transmettent l'information sous forme d'ARN messager dans le cytoplasme extra nucléaire, puis la synthèse de la protéine se fait au moyen du système rhibosomique. La théorie des erreurs fait l'hypothèse que les anomalies à une des étapes de la synthèse protéique vont entraîner une accumulation de protéines non fonctionnelles. Les causes en seraient :

> Une mutation de l'ADN par faillite du système réparateur, produisant d'une part un ADN erroné lors de la réplication et d'autre part un message protéique transcrit anormal. Certaines études montrent une relation entre le pouvoir réparateur de l'ADN et la longévité des espèces chez l'animal.

> Les erreurs pourraient survenir au niveau de la lecture de l'ARN messager et donc de la synthèse protéique. Cette théorie a été également appelée « théorie des erreurs catastrophiques d’Orgel (1963) ». L'accumulation d'erreurs aboutirait progressivement aux dysfonctionnements de la cellule puis à la mort cellulaire entraînant progressivement des désordres tissulaires puis des atteintes d'organes. 

Cette théorie a comme avantage de rendre compte de l'augmentation de fréquence des protéines et enzymes anormales au cours de glissement ainsi que de l'augmentation de fréquence des anomalies chromosomiques avec la sénescence. Cette théorie ne pouvait expliquer que des anomalies survenant dans les cellules sans renouvellement (neurones).

          La théorie de la programmation génétique

La question est de savoir s'il existe des gènes du vieillissement comme il en existe de la longévité. Cette théorie s'appuie sur des constatations telles que la longévité en fonction des espèces, la survie proche de jumeaux univitellins. Les mécanismes génétiques pourraient programmer la mort cellulaire (apoptose), et le vieillissement de régime génétique donnerait un rôle central aux capacités des systèmes réparateurs de l'ADN.

Le modèle historiquement est le syndrome de vieillissement prématuré qui existe sous deux formes :

- La progeria de l’enfant (syndrome de Hutchinson-Gilford) qui est une anomalie autosomique récessive qui apparaît dans la petite enfance. L'enfant décède entre 10 et 20 ans de maladies cardio-vasculaires le plus souvent (13 ans en moyenne). Les signes sont représentés par une atrophie cutanée diffuse, des dysmorphies (nanisme, macrocéphalie, micrognatisme, calvitie), et de maladies fréquentes au grand âge telles que l'ostéoporose et l'artériosclérose. Le développement mental de l'enfant est normal. Il s'agit d'une affection rare (1/8 millions d'enfants). Le gène responsable de cette affection a été découvert par une équipe de Marseille (Nicolas Levy) et serait localisé sur le gène LMNA qui contient le plan architectural des protéines lamine A et lamine C. Ces 2 protéines tissent la toile de la membrane entourant le noyau cellulaire. Au cours de la division cellulaire cette membrane disparaît pour permettre la création de deux noyaux ; une fois la mitose effectuée, les lamines A et C recréent la membrane nucléaire. Au cours de cette maladie la division cellulaire se fait incorrectement et les cellules meurent prématurément. Ainsi la progeria de l'enfant appartient à un groupe de maladies appelées les laminopathies.

- la progeria de l’adulte (syndrome de Werner) qui est également une anomalie autosomique récessive apparaissant plutôt dans la deuxième enfance, avec un décès vers l'âge de 50 ans. Les maladies cardio-vasculaires et les cancers sont fréquemment la cause du décès. On constate une scléroatrophie prédominante sur les membres. Le visage est dit en « tête d'oiseau », la taille est petite, les membres longs avec une calvitie. Parmi les affections fréquentes au grand âge, on note une cataracte, un hypogonadisme, un diabète et une artériosclérose. 

          La théorie dite des radicaux libres

Les radicaux libres sont des molécules instables par la présence d'un écran libre en déséquilibre avec le contenu en charge positive du noyau.

Les principales réactions enzymatiques productrices de radicaux libres sont :

> les chaînes respiratoires mitochondriales,

> la synthèse de prostaglandines,

> le système du cytochrome p450

> et la phagocytose lysosomiale.

Deux systèmes de catabolisme de radicaux libres protègent l'organisme contre les destructions moléculaires : les enzymes antioxydants.

Parmi les enzymes, la plus connue est la superoxyde dismutase (SOD) qui a des applications thérapeutiques. Il existe également un système de catalase et peroxydase.

Les antioxydants sont surtout représentés par les vitamines E et C.

L'action des radicaux libres s'exprime par des destructions d'ADN engendrant, lors des réplications, des mutations. Parfois les lésions provoquent des pontages entre macromolécules du tissu conjonctif altérant ses capacités physiques. La péroxydation des constituants cellulaires entraîne des dépôts de lipofuscine, caractéristique du vieillissement tissulaire, et des lésions de perméabilité membranaire altérant le fonctionnement des organes.

Les facteurs de stimulation de la production des radicaux libres sont :

> le tabac

> les radiations naturelles telles que les rayons ultraviolets et les rayons de haute énergie

> le stress et les stimulations sympathiques quelle qu’en soit leur cause.

Les avantages de cette théorie sont, d'une part, qu'elle rend compte des facteurs environnementaux du vieillissement, en particulier le niveau d'ensoleillement mais également les habitudes de vie (tabac) facilitant l'activation des radicaux libres ; et d'autre part, permet d'intégrer la relation entre l'âge et la survenue de maladies dégénératives d'évolution progressive.

Les limites de ces théories sont les résultats contradictoires entre l'utilisation des antioxydants et la longévité des cellules en culture, et d'autre part l'absence de preuve des effets des substances antioxydantes sur le vieillissement lors de grandes études d'utilisation contre placebo. 

          Le vieillissement « post traductionnel» des protéines

Après leur synthèse, les protéines peuvent subir des modifications qui entraînent la création de pontages entre les chaînes polypeptidiques. Ces pontages peuvent altérer la disposition stérique de la molécule ou même entraîner la synthèse de macromolécules polypeptidiques aux propriétés différentes voire ayant une action délétère (théorie des cross-licking de Verzar, 1964).

Ces modifications intéressent en particulier les molécules qui composent l'architecture tissulaire telle que le collagène, mais également l'élastine dont les altérations rendent compte en grande partie des modifications des propriétés physiques des artères (diminution de compliance). Ces réactions entraînent des modifications protéiques soient sous forme de désamidation, soit de racémisation (modification de la longueur des chaînes aliphatiques).

          La théorie des horloges biologiques

Cette théorie se fonde sur la mise en évidence des modifications nycthémérales de production de certaines hormones mais également de fonctionnement cyclique sur des périodes plus longues, dont les périodes menstruelles en sont l'exemple le plus évident. Cette horloge serait située au niveau du tronc cérébral dans une région proche de la réticulée mésencéphalique avec des relais pour la production hormonale au niveau de la région hypothalamo-hypophysaire.

On distingue deux grandes théories, celle neuro-endocrinienne et celle immunologique.

> théorie neuro-endocrinienne : cette théorie se fonde sur les découvertes du fonctionnement cyclique des hormones du système hypothalamo-hypophysaire. Cette région joue un rôle-clé dans les événements de maturation (croissance, développement sexuel, reproduction, etc...) chez tous les vertébrés. Certaines expériences ont montré que la dénutrition d'un animal entraîne une diminution de l'activité hypothalamo-hypophysaire qui est associée à une augmentation de la longévité. De même, l’hypophysectomie chez le rat augmente la durée de vie et ralentit le vieillissement du collagène, de la fonction rénale et diminue l'incidence des accidents cardiovasculaires.

> théorie immunologique fait appel à la théorie de l'horloge thymique. Le corps de la période du développement de maturation des lymphocytes T se fait dans le thymus. Au cours de la période de maturation on constate une atrophie du thymus qui est associée à un déclin de la fonction des lymphocytes T. Cette altération fonctionnelle entraîne une diminution de l'aptitude à produire des anticorps en présence d'un antigène mémorisé, et une augmentation du nombre d'auto-anticorps. Ces auto-anticorps eux-mêmes peuvent produire des auto-anticorps, créant ainsi un réseau d'auto-anticorps dont certains peuvent prendre pour cible des tissus de l'organisme, créant a minima des altérations de type auto-immune. On parle d'altération de la reconnaissance du soi, terme aux consonances philosophiques qui ne cherche qu'à décrire cette altération de la reconnaissance de l'antigène extérieur à l'organisme par rapport aux antigènes appartenant à l'individu. En clinique l'augmentation par exemple de la présence de facteur rhumatoïde, qui peut atteindre jusqu'à 10 % des patients au-dessus de 80 ans, en est une illustration.

          La théorie des télomères

Un télomère est une région hautement répétitive, donc non codante, d'ADN à l'extrémité d'un chromosome. À chaque fois qu'un chromosome en bâtonnet d'un eucaryote est dupliqué, lors d'une mitose, le complexe enzymatique de l'ADN polymérase s'avère incapable de copier les derniers nucléotides : l'absence de télomère signifierait la perte d'informations génétiques nécessaires au fonctionnement cellulaire. Les télomères comportent des séquences répétitives d'ADN associées à différentes protéines, qui assurent une protection des terminaisons chromosomiques. Ils évitent que le chromosome ne s'effiloche et que son extrémité ne soit considérée comme une rupture du double brin d'ADN, ce qui pourrait conduire à des soudures de chromosomes par fusion de leur télomère respectif.

Les télomérases, enzymes transcriptases inverses spécialisées, assurent la synthèse et la croissance des télomères, chez l'homme et chez la plupart des autres organismes.

Chez la majorité des eucaryotes multi-cellulaires, les télomérases ne sont actives que dans les cellules germinales. Certaines théories expliquent que le raccourcissement progressif des télomères des cellules somatiques s'avérerait être une cause possible de la sénescence et préviendrait le cancer.

Quand le télomère devient trop court, il ne joue plus son rôle protecteur. La cellule va interpréter ceci comme une corruption de son ADN, entrer en sénescence et stopper sa croissance. De tels télomères trop raccourcis peuvent aussi provoquer une fusion de deux chromosomes. Comme de telles altérations ne sont pas réparables dans les cellules somatiques ordinaires, elles peuvent provoquer une apoptose de la cellule.

Plusieurs maladies du vieillissement (dont la progeria, caractérisée par un vieillissement très précoce) sont provoquées par un raccourcissement télomèrique excessif. Les organes se détériorent d'autant plus que leurs cellules constitutives meurent ou entrent en sénescence. Une étude a montré une corrélation entre la prise de poids, une insulino-résistance et un raccourcissement télomérique accru.

 

Conclusion

Aucune de ces théories à elle seule ne rend compte du vieillissement, mais toutes expliquent une partie des altérations que l'on observe au cours de vieillissement et montrent que le temps est l'espace qui permet l'accumulation des modifications moléculaires pouvant progressivement entraîner une altération tissulaire et organique. Il convient de distinguer les altérations expliquées par ces théories et la survenue de maladies au grand âge. En effet il est parfois rapporté que la démence de type Alzheimer est une maladie dégénérative, comme si avec le temps il y avait obligation à développer cette maladie. Ceci est faux car la maladie d'Alzheimer demande la survenue d'un événement anormal qui s'exprimera progressivement avec l'accumulation des modifications structurelles, mais cet événement n'est pas obligatoire avec l'âge. On pourrait dire que c'est une maladie associée statistiquement à l'âge mais non au temps.