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l'immunosénescence

Auteur : gilles.berrut
Publié le : 14/12/2015

Le terme immunosenescence vise à décrire les modifications de l’immunité qui sont observées chez des sujets âgés. Ces derniers sont définis au sens strict par leur durée de vie.

Mais le temps est l’occasion d’outrage, dirait le poète, comme les maladies chroniques qui surviennent avec une plus grande fréquence avec l’âge. On peut ainsi préciser que l’immunosenescence décrit les modifications de l’immunité qui sont en relation non seulement avec l’âge mais également avec l’état de santé et l’environnement. Cette double relation, temps et maladies chroniques, est la  source de la complexité de la relation entre immunité et nutrition chez la personne âgée. La nutrition est un élément essentiel de l‘équilibre en santé et le statut nutritionnel sera très fortement associé à la survenue et à l’évolution des maladies chroniques. Mais la nutrition est la garante de l’apport d’énergie et de nutriments qui permettront l’intégrité des cellules et des mécanismes qui sous-tendent l’immunité. C’est dire la place clé qu’occupe la nutrition non seulement par rapport à l’immunité mais surtout vis-à-vis de l’immuno-sénescence chez la personne âgé.

 

La barrière épithéliale

La peau et toutes les muqueuses (respiratoire, gastro-intestinale, urogénitale) sont des barrières qui empêchent la pénétration de corps inertes ou des agents pathogènes qui se conduiraient comme des agresseurs de l’homéostasie.

Parmi les modifications cutanées les plus souvent observées avec l’âge, on note la diminution de l’élasticité et de l’épaisseur du tissu cellulaire sous-cutané [8] et la sécheresse cutanée [9]. Ces modifications trophiques augmentent le risque de lésions cutanées. On observe également une diminution du nombre de cellules de Langherans [10]. Les lymphocytes T17 jouent un rôle particulier dans la protection des barrières par sa production d’IL-22 [11]. Dans des modèles animaux cette cytokine inhiberait la migration des polynucléaires éosinophiles [12].  Dans certaines conditions fréquentes avec l’âge les lymphocytes T 17 secrètent de l’IL-22 et pourrait accroître le risque de maladies auto-immunes et de maladies inflammatoires [13].

Certaines anomalies de l’appareil respiratoire fréquentes avec l’âge viennent favoriser l’agression de l’épithélium bronchique. Ainsi la diminution du réflexe de toux, les anomalies du tractus muco-ciliaire avec diminution de la clairance des secrétions bronchiques.  On peut également citer la fréquence des reflux gastro-œsophagiens qui mettent la muqueuse bronchique au contact de l’acidité du liquide  gastrique.  L’épithélium bronchique est également un activateur de la défense immunitaire que ce soit l’immunité non spécifique avec la  sécrétion  d’interféron, de lactoferrine, de b-defensine (petit peptide cationique aux pouvoir antimicrobiens) et de NO, et également un stimulateur des défenses spécifiques ou adaptatives par l’intermédiaire de cytokines (IL-1b, IL-6, TNF-a) et de cytokines activatrices cellulaires ou chemokines (IL-8, MIP-1, MCP-1 par exemple) [14]. Son altération par les pathologies respiratoires va altérer la mise en œuvre des défenses immunitaires et favoriser l’entrée de nombreux agents infectieux à transmission aérienne.

La muqueuse du tractus gastro intestinale est aussi le siège d’un amincissement et d’une diminution de la motricité intestinale. La diminution de l’acidité gastrique représente également une diminution des moyens de défense anti-infectieuse pour la partie supérieure de l’appareil digestif. On observe également une réduction de la sécrétion d’Ig A. Il convient également de noter la grande prévalence des inflammations qui participent aux lésions de la barrière épithéliale [15].

Au niveau vésical, les dysfonctionnements vésico-sphinctériens altèrent l’efficacité de la vidange vésicale, et la stase urinaire permettent la multiplication bactérienne [16].

 

Les cellules souches hématopoïétiques

Il n’y a pas d’argument démontrant la diminution du nombre de cellules souches hématopoïétiques chez le sujet âgé, mais une probable diminution de leur auto-renouvellement ainsi qu’une altération de leurs programmes de différenciation. On note, en revanche, une diminution de la proportion des cellules médullaires hématopoïétiques au profit de cellules adipeuses [17]. Une diminution de la capacité de différenciation en progéniteurs lymphoïdes qui augmente le potentiel myéloïde par rapport au lymphoïde. Les modifications du microenvironnement sont dominées par la diminution de sécrétions de cytokines : réduction de sécrétion de TNF et l’IL1 par les macrophages [18], ce qui réduit la sécrétion d’IL-7 indispensable à la croissance des LT [19], diminution des lymphocytes pré-B [20], sous l’effet de la réduction de la sécrétion d’interleukines [21]. La diminution des cytokines agirait sur la recombinaison du gène V)DJ, codant pour la partie hypervariable des immunoglobulines et réduirait ainsi la variabilité du répertoire des immunoglobulines [22].

A côté de ces causes intrinsèques, il faut rappeler les causes extrinsèques à la moelle, représentées par la diminution de la production d’hormones de croissance et une augmentation de la production d’hormones stéroïdiennes.

 

Immunité innée non spécifique

L’immunité innée est la première ligne de défense contre les agents infectieux et pathogènes. Elle est initiée immédiatement sans production préalable de substances spécifiques.  Cette immunité est représentée par la phagocytose (polynucléaires neutrophiles (PN), cellules dendritiques,  lymphocytes NK et macrophages), par la réaction inflammatoire non spécifique (vasodilatation, œdème locale) et par la diapédèse. L’ensemble des mécanismes permet des cellules immunocompétentes de pénétrer les tissus en traversant la barrière endothéliale.

Cette immunité est peu affectée par le vieillissement.

Malgré tout, il est rapporté une diminution des capacités de phagocytose. En effet sous l’effet des lipo polysaccharide (LPS), des formyl peptide récepteurs et des facteurs d’opsonisation bactériens, il y a une moindre production de radicaux libres [23, 24].

La demi-vie des PN est courte de l’ordre de 8 à 12 heures. Elle est allongée par la présence de molécules inflammatoires qui augmentent la production de facteurs de croissance des PN (GM-CSF). Mais, chez les personnes âgées a été décrite une moindre réponse au GM-CSF augmentant l’apoptose des PN [25, 26].

Les lymphocytes NK (CD16+ CD 56+ CD57) sont augmentés en nombre, mais leur capacité de prolifération sous IL-2 décroît de même que leur capacité de cytotoxicité.

Des travaux  portant sur des populations personnes âgées ont montré une augmentation de la sévrétion de protéines inflammatoires (IL-6, IL-1b, TNFa, and TGFb) [27], dont une étude sur l’augmentation du TNFa chez des centenaires [28]. Mais ces études ne distinguent pas ce qui correspond à l’avancée en âge de ce qui est du aux comorbidités associées, car ces personnes âgées sont uniquement connues par leurs prélèvements sanguins.

Les macrophages et monocytes ont un rôle important dans l’immunité non spécifique et collaborent pour l’immunité spécifique ou adaptative ne serait ce que dans le rôle de cellule présentatrice d’antigène en association avec le complexe majeur d’histocompatibilité de classe 2 (CMH-II). Ces cellules migrent dans les organes (os, poumon, foie, cerveau, peau). Elles sont très présentent dans le tissu conjonctif, dans les couches sous muqueuses (tractus gastro intestinal, poumon foie ou rate). De par leur position dans les tissus et leur capacité d’expression du CMH-II, ils sont les récepteurs en quelque sorte de la réponse immunitaire souvent en première ligne à la rencontre des agents pathogènes [29]. Leur capacité d’expression du CMH-II et leur stimulation avec l’INFg diminue de 50 % avec l’âge que ce soit chez l’animal ou chez l’homme  [29-31]. Par contre on constate une augmentation de la sécrétion d’IL-6, d’IL-1 et de TNFa chez l’homme à la différence de l’animal âgé où ces cytokines décroissent [30, 32].

 

Immunité spécifique ou adaptative

L’immunité spécifique est composée de cellules présentatrices d’antigènes, d’une immunité humorale et d’une immunité cellulaire (Figure 1).   L’antigène, plus exactement son épitope, est présenté au récepteur du lymphocyte T. L’activation du lymphocyte T entraîne la production d’IL-2 qui provoque une multiplication d’un clone de lymphocytes. Les lymphocytes T CD 4 (effecteur ou helper) vont entraîner une production d’immunoglobulines spécifiques de l’antigène par les lymphocytes B.

Les cellules présentatrices d’antigène (CPA) sont situées au sein des tissus ou dans le sang. (Cellules dendritiques, macrophages, cellules de Langherans et lymphocytes B). Elles ont la capacité, après en avoir isolé l’épitope, de présenter une partie de l’antigène associé à une récepteur (complexe majeur d’histocompatibilité de type II) qui permet à la cellule immunitaire de reconnaître la CPA comme appartenant au même organisme malgré la présence à sa surface d’un peptide étranger. Leur nombre et leur capacité s’altèrent avec l’âge de manière très variable en fonction des individus.

 

Immunité humorale

Le micro environnement agit sur les précurseurs des cellules B avec une diminution des pro-B dan la moelle. Cependant le nombre de cellules B est quant à lui constant. On observe une modification de la balance entre les lymphocytes B mémoires et ceux naïfs avec une accumulation des lymphocytes mémoires et une diminution des cellules naïves.

 Le taux d’immunoglobuline est stable mais il y a une diversité des anticorps qui diminue en titre ainsi que de leur affinité. Ceci entraîne réduction des capacités de réponse immunitaire primaire alors que la réponse secondaire est conservée - nommée diminution du répertoire antigénique des lymphocytes B (LB). Il existe un défaut fonctionnel des cellules B avec défaut de signalisation via le BCR. Ceci favorise l’apparition d’hémopathies lymphoïdes de type leucémie lymphoïde chroniques et augmente la production d’immunoglobuline monoclonale (myélome, MGUS).

Les LB naïf (CD27-) ont une production d’IgM et Ig D diminuée réduisant leur capacité de production des autres Ig par Switch et diminuant le nombre de LB (CD27 +) [17, 33].  Certains LB sont CD 40 (-) et CD27 (-), on les appelle doubles négatives (DN) [17]. Ces cellules n’ont plus de fonction présentatrice d’antigène et ne peuvent plus collaborer avec les LT par leur CD 40. Ce sont, en fait, des cellules mémoire. Les LB DN sont le reflet de la régulation liée au temps d’exposition aux antigènes et à l’âge du patient. On les retrouve également chez les patients présentant un lupus et chez ceux infectés par le Virus Respiratoire Syncitial (VRS).

Le nombre de lymphocytes ne rend pas compte de la diminution de la réaction à un vaccin. Il semble, mais ceci n’est montré que chez l’animal, qu’il y ait une altération des centres germinaux en taille et en nombre. Chez l’homme a été montré une diminution de la dynamique de réponse au sein des centres germinaux mais ces différences restent subtiles et non clairement démontré [34]. Ces altérations n’ont été montré que dans les plaques de Peyer des centres germinaux de l’intestin mais non dans d’autres localisations. Environ un tiers des sujets de 80 à 94 ans ont une déviation de la répartition gaussienne des différentes chaines d’immunoglobuline ce qui montre une diminution de la variété des LB. Cette diminution de la diversité pourrait être un témoin de fragilité [35]. Mais elle ne représente pas un argument pour une diminution de l’efficacité des vaccins chez la personne âgée.

La perte d’acuité de la distinction entre le soi et le non-soi entraîne une anomalie de l’auto immunité. On estime que environ 10 à 20 % des sujets de plus de 60 ans présentent une altération de leur auto-immunité.  Il existe une production d’auto-anticorps (Anticorps anti-polynucléaire neutrophile (ANCA) : (18 % versus 4 % chez les sujets jeunes ; facteur rhumatoïdes : 14 % vs 2 %). La traduction clinique de cette modification est faible. Elle se traduit entre autres par une augmentation de la prévalence de l’anémie de Biermer, des dermatoses bulleuses, et des thyroïdites auto-immunes. Le retentissement dépend largement du contexte.

 

Immunité à médiation cellulaire

L’immunité cellulaire repose sur les lymphocytes T. L’altération du fonctionnement des lymphocytes T est le changement le plus important au cours de l’immunosenescence [36] dans la reconnaissance du soi et les restrictions sur le CMH. C’est pourquoi la qualité de la maturation thymique aura un retentissement sur les modalités de vieillissement au-delà même de l’involution du thymus. La diminution du thymus serait même associée à un vieillissement prématuré chez l’animal.

La restriction de la diversité du récepteur des lymphocytes T est associée au vieillissement avec l’apparition de spécificités oligoclonales chez le sujet âgé [37].  On a décrit l’apparition de récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptor)  identiques à ceux des cellules NK,  sur la surface des lymphocytes T au cours du  vieillissement [38].

En parallèle, avec l’involution thymique, la réduction des lymphocytes T naïfs apparaît être associée à une augmentation du nombre des cellules T mémoire, sans changement du nombre total de lymphocytes TG [39]. Les cellules mémoires effectrices augmentent et contribuent  à l’apparition d’une prolifération de lymphocytes antigène-indépendants [40]. Le compte lymphocytaire T 4 naïf ne change pas alors que leur nombre diminue, ce qui indique une augmentation de leur espérance de vie chez la personne âgée [41]. La plupart des lymphocytes T mémoires sont CD8+CD28-, avec une réduction des télomères indiquant plusieurs réplications cellulaires. La perte du CD28 à la surface des  lymphocytes CD 8,  a été confirmée dans nombreuses études et est maintenant utilisée comme un prédicteur ou un indicateur pronostic de l’immuno-compétence chez la personne âgée [40].  En même temps qu’on observe une augmentation des lymphocytes T mémoires effecteurs, il existe une diminution de la capacité de réponse à un nouvel antigène, ce qui explique la diminution de réponse à la vaccination [42]. Comme  la réponse immunitaire est déviée par les cytokines, il est admis que cette diminution est due aux lymphocytes T. Les études comparées entre individus âgés et jeunes montrent qu’il existe un changement vers le profil Th 2,  produisant de l’IL-4 et l’IL-10, avec une augmentation de la production de TGFb et IFNg.

La décroissance de l’IL-2 avec l’âge est un signe majeur connu de longue date [46]. Les études ont montré que les altérations liées à l’âge commencent par la diminution du recrutement des lymphocytes T, en lien avec la diminution de la production d’IL-2 [47-49]. Cette diminution entraîne la diminution de la production de lymphocytes T fonctionnelle et également la réduction de la stimulation des lymphocytes B pour produire de nouveaux anticorps. [50, 51]. Certains auteurs [36]  insistent sur le déficit de stimulation d’un protéosome (26S proteasome) sur le fonctionnement des lymphocytes T en relation avec une altération génétique.  D’une manière générale on note une altération de la transduction du signal intra-cellulaire des lymphocytes T avec une réduction d’activation des kinases, de la mobilisation du calcium et de la transcription  [52, 53]. Les modifications qui aboutissent à ces altérations demeurent inconnues.

 

Attrition télomérique au cours de l’immunosenescence

Les télomères sont localisées à l’extrémité des chromosomes et sont constitués d’une suite de nucléotides répétant un hexa nucléotide (TTAGGG)  qui protège la fin des chromosomes des eucaryotes au cours de la division cellulaire. La longueur des télomères est raccourcie à la fin de chaque division. Des études ont démontré que la longueur des télomères est inversement corrélée avec l’âge [54, 55].  Un des mécanismes du raccourcissement des télomères est l’activation d’une enzyme : la télomérase.  A l’inverse des autres cellules somatiques qui n’expriment pas la télomérase, les cellules immunitaires, lors d’une activation, exprime une télomérase [56, 57].  L’analyse de l’activité des télomérases et la longueur des télomères du système immunitaire au niveau des lymphocytes T montre que la longueur des télomères n’est pas raccourcie dans les cellules B et les cellules T CD 4 alors qu’ils sont raccourcis en fonction l’âge dans les lymphocytes T CD 8.

 

Infection CMV et immunosenescence

De nombreux arguments tendent à montrer que les infections au cytomégalovirus (CMV) orientent les modalités d’immunosenescence.

La longévité semble corrélée au titre d’anticorps anti-CMV (Ig G) [58]. La mortalité cardio vasculaire serait également influencée par les antécédents d’infection CMV [59]. Il y aurait une expansion de clones spécifiques (CD8+ CD28+). Dans une étude suédoise [60] a été proposée un profil immunitaire à risque (Immune risk Profile (IRP)) qui comprend une diminution des CD4 par rapport aux CD 8, une diminution de la réponse aux tests fonctionnels, une plus grande fréquence des lymphocytes T CD8+ CD28+ CD57 + et une positivité à la sérologie CMV. Dans cette étude incluant des sujets de plus de 80 ans ce profil était présent chez environ 15 %  des sujets et était associé à une mortalité double à 4 ans. Ce profil de risque a été critiqué par de nombreux auteurs [61], car sa transférabilité dans d’autres population demeure inconnue, et que de nombreux facteurs connus pour être associé avec la mortalité comme les éléments nutritionnels n’ont pas été intégrés à cet IRP qui est présenté comme un facteur de fragilité sans en avoir la validation. De plus des travaux semblent indiquer que les marqueurs d’inflammation, comme la CRP ou le niveau d’IL-6, sont des marqueurs de mortalité indépendant du profil immunitaire à risque et devraient être associés [59].

 

Ainsi l’immunosenescence intéresse surtout l’immunité adaptative et porte sur les capacités de produire des immunoglobulines variées et sur les possibilités de mobiliser une immunité acquise. Ces modification ont un retentissement faible en clinique sur les capacités de défenses immunitaires et sur la possibilité de construire une réponse à partir d’un vaccin. Ces altérations ne s’expriment que dans des contextes particuliers en relation avec les comorbidités et les autres signes de vulnérabilité.